Disciplina de Neurologia Experimental

Em defesa da administração de doses elevadas de riboflavina associada à eliminação
dos fatores desencadeantes no tratamento da doença de Parkinson do tipo esporádico
Sofrimento emocional e consumo excessivo de carne vermelha
como desencadeantes da doença de Parkinson
Cicero Galli Coimbra e Virgínia Berlanga Campos Junqueira

H) O estresse emocional como desencadeante alternativo

Conforme revelou o estudo de Coimbra e Junqueira [2003] apesar do consumo médio de carne vermelha dos pacientes portadores de doença de Parkinson do tipo esporádico, encontrar-se elevado, situando-se significantemente acima do consumo verificado em não portadores, alguns pacientes não apresentam um histórico de consumo excessivo de carne vermelha, sendo mesmo possível encontrar-se pacientes portadores da doença que não consomem esse produto alimentar:

"The estimated red meat consumption prior to the onset of impaired chewing/swallowing by 19 PD patients (8 males and 11 females, mean age ± SD = 66.2 ± 8.6 years) at lunch and dinner within a 7-day period was significantly higher (mean consumption = 2,044 ± 1,439 g/week, range = 0-5,100 g/week) than that of their 19 diet controls (8 males and 11 females, all healthy individuals of similar social and cultural background, recruited among non-consanguineous relatives and neighbors of PD patients of similar age; mean age = 64.6 ± 11.3 years, mean consumption = 789 ± 509 g/week, range = 150-1800 g/week; P < 0.01, Mann-Whitney U-test)."

Em português:

"O consumo estimado de carne vermelha anterior ao surgimento de dificuldades de mastigação/deglutição por 19 pacientes portadores de doença de Parkinson (8 homens e 11 mulheres, com idade média ± desvio padrão = 66.2 ± 8.6 anos) por ocasião do almoço e do jantar ao longo de um período de 7 dias foi significantemente maior (consumo médio = 2,044 ± 1,439 g/semana, variação = zero a 5.100 g/semana) do que aquele consumo encontrado em seus 19 controles de dieta (8 homens e 11 mulheres, todos indivíduos saudáveis de nível social e cultural similar, recrutados entre parentes não consangüíneos e vizinhos de idade similar; idade média = 64.6 ± 11.3 anos, consumo médio = 789 ± 509  g/semana, variação = 150-1800 g/semana; P < 0.01, teste U de Mann-Whitney)."

Na continuidade do estudo, portanto, os autores procuraram encontrar fatores desencadeantes alternativos, que pudessem explicar por quê pacientes que não apresentam um consumo excessivo de carne vermelha (ou mesmo não a consomem) podem também desenvolver a forma esporádica da doença. Esses esforços têm evidenciando o estresse emocional sustentado ao longo de vários anos como forte candidato a desencadeante da doença (com importância pelo menos similar, senão até mesmo maior do que o consumo de carne vermelha) entre os indivíduos que apresentam a característica (fator hereditário predisponente à doença) de absorverem a riboflavina de forma ineficiente. Como este texto encontra-se redigido também com o objetivo de orientação pública, esse assunto é introduzido aqui preliminarmente.

A avaliação de centenas de portadores da doença tem demonstrado que o estresse excessivo ou sofrimento emocional, seja ele pouco ou largamente motivado, encontra-se freqüentemente presente, ao longo de décadas ou mesmo como característica sustentada ao longo de toda a vida, na história pregressa (pré-morbida) da maioria dos portadores da doença de Parkinson do tipo esporádico. Nesses pacientes, muito freqüentemente um trauma emocional (e mais raramente também físico) quase sempre precede e/ou acompanha o início dos primeiros sintomas.

Muitos desses pacientes reconhecem-se e/ou são apontados pelos familiares como pessoas dotadas de uma reatividade emocional excessiva em relação à média dos indivíduos do seu círculo de relacionamento, descrevendo freqüentemente sentimentos sustentados de angústia ou ansiedade, ocasionados por problemas que os demais consideram rotineiros, reconhecendo que "sofrem por antecipação" por problemas que ainda não ocorreram, e que freqüentemente sequer chegam a concretizar-se. Sobressaltam-se facilmente por situações que fogem à rotina. Ocasionalmente atravessam períodos prolongados de depressão.

Outros pacientes reconhecem-se (ou são apontados pelos familiares) como estóicos, dotados de tão elevado senso de responsabilidade que não se permitem divertir-se, permanecendo ao longo dos anos de vida economicamente ativa quase exlusivamente voltados para o trabalho, não se permitindo a perda de prazos, datas e horários de compromissos, mesmo que por razões justificadas. Um ambiente profissional estressante, envolvendo pesada carga de responsabilidades é freqüentemente relatado nesses casos. Por outro lado, um casamento infeliz, com cônjuge alcoólatra, violento e/ou que promove repetidamente assédio emocional, com convivência sustentada durante muitos anos, pode substituir ou associar-se a esse histórico.

Entre os traumas emocionais contemporâneos aos primeiros sintomas, pacientes e familiares têm freqüentemente apontado assaltos, acidentes, reações de luto pela morte (súbita ou não, por doença, suicídio, acidente ou assassinato), doença ou acidente grave afetando um parente emocionalmente ligado ao (à) paciente, ou crises familiares (separação do cônjuge, descoberta de infidelidade conjugal, uso de drogas entre filhos, etc) ou financeira (exemplos: dívidas provocadas por um sinistro em imóvel não segurado, ou por desemprego, doença incapacitante do familiar ou falência da empresa que sustenta a família). Em conversas rotineiras, alguns pacientes seguidamente manifestam ressentimentos ou recordações de traumas, revivendo repetidamente o sofrimento provocado por acontecimentos passados. Entre os traumas físicos afetando o próprio paciente, encontram-se cirurgias relativamente grandes ou dotadas de elevado risco (como revascularização miocárdica, retirada de tumores), ou mesmo acidentes. Freqüentemente, os traumas emocionais ou físicos acentuam a tendência à angústia ou ansiedade em reação a problemas corriqueiros, quando essa tendência encontra-se já presente na personalidade pré-mórbida.

A revisão da literatura confirma essas observações, demonstrando a freqüente e largamente reconhecida associação de ansiedade e depressão com a doença de Parkinson [Brooks e Doder, 2001; Cummings, 1992; Kaasinen et al, 2001; Poewe e Wenning, 1998; Poewe e Seppi, 2001; Shiba et al, 2000], constituindo-se caracteristicas também freqüentes da personalidade dos portadores o estoicismo e a relativamente baixa tendência à busca de novidades [Kaasinen et al, 2001]. Ao contrário da presença de demência, a ocorrência de depressão nos indivíduos já portadores mostra-se independente do grau de incapacitação motora [Tanner et al, 2002; Vogel, 1982], e (tal como a demência) encontra-se associada a uma progressão mais rápida da doença [Poewe e Wenning, 1998], e a uma mortalidade mais elevada [Hughes et al, 2004].

Dados acumulados na literatura também demonstram que as alterações emocionais (depressão e ansiedade) freqüentemente precedem em várias décadas o surgimento dos sintomas e sinais clássicos da doença de Parkinson [Behari et al, 2001; Leentjens et al, 2003; Santamaria et al, 1986; Santamaria et al, 1987; Shiba et al, 2000; Poewe e Seppi, 2001]. Por outro lado, a convivência com animais de estimação (possivelmente como fator de redução da ansiedade/depressão), tem sido associada negativamente com a ocorrência da doença de Parkinson [Benari et al, 2001, Tanner et al, 1989].  Em contraste, em ex-prisioneiros de guerra (soldados aliados libertados no extremo oriente, em 1945 ao final da segunda guerra mundial), os quais sofreram privações e torturas durante o período de cativeiro, e que usualmente sustentaram um trauma emocional por muitos anos (ou mesmo indefinidamente) após o fim do conflito, a doença tem uma prevalência muito maior do que na população geral [Gibberd e Simmonds, 1980; Page e Tanner, 2000], favorecendo a hipótese de que o distúrbio emocional sustentado possa favorecer de fato o desenvolvimento da doença (constituindo-se, portanto, em um fator de risco) além de acelerar a sua progressão, em detrimento do conceito alternativo de que seria apenas uma manifestação prodrômica [Tanner et al, 2002].

É especialmente eloqüente a descoberta de que o estresse prolongado pode provocar a morte de células cerebrais e que, um trauma emocional particularmente violento e súbito pode anteceder o início dos primeiros sintomas parkinsonianos em poucas horas (exemplos enfatizados na literatura incluem o de um homem que soube através de um telegrama da notícia de que seu filho se encontrava em um avião abatido e, o de uma mulher, que presenciou a morte do esposo em um acidente automobilístico) [Smith et al, 2002].

Todos esses dados, tomados no seu conjunto, e à luz do conhecimento de que os primeiros sintomas têm início quando a perda neuronal na substância negra atinge cerca de 60% da celularidade normal [Fahn, 2000] sugerem que a associação da predisposição genética (baixa eficiência em absorver a riboflavina) à presença sustentada de fatores desencadeantes (tais como o estresse emocional crônico e o consumo elevado de produtos alimentares ricos em hemina) possa levar à degeneração neuronal progressiva, de tal forma que um trauma emocional súbito e intenso, ao sobrepor-se à degeneração neuronal em progressão silenciosa, determine a perda aguda ou subaguda de uma quantidade adicional de células dopaminérgicas - quantidade essa suficientemente elevada para deslocar o indivíduo do estado assintomático para o sintomático.

O distúrbio emocional encontra-se associado a uma elevada rotação do estoque ("turnover") catecolaminérgico, provocando acentuado estresse oxidativo neuronal [Tanner et al, 2002]. A elevada rotação de estoque dopaminérgico é verificada no encéfalo dos portadores da doença de Parkinson [Hornykiewicz e Kish, 1987] demonstrando-se o aumento da captação de (18)F-DOPA no encéfalo daqueles portadores da DP nos quais a ansiedade e a depressão é identificada através de testes específicos [Kaasinen et al, 2001]. A catabolização de catecolaminas como a DA pela enzima MAOb, traz como conseqüência a produção de peróxido de hidrogênio [Maker et al, 1981; Spina e Cohen, 1988; Cohen, 1990], conforme se verifica abaixo:

                       MAO
DA + O2 + H2O   à    3,4 dihidróxi-fenilacetaldeído + H₂O₂ + NH₃

Evidencia-se, por outro lado, que o estresse emocional deve elevar a produção do peróxido de hidrogênio nos portadores da DP, não somente através do aumento da rotação do estoque dopaminérgico, mas também através da elevação da demanda pela produção da energia necessária ao aumento da síntese de DA, com conseqüente produção do ânion superóxido em decorrência do distúrbio dos complexos enzimáticos da cadeia respiratória ocasionado pela limitada oferta de FMN e FAD. Pela análise da Figura 9 antecipa-se que, sob uma baixa disponibilidade do FAD, encontrar-se-á também limitada a eliminação do peróxido de hidrogênio produzido mais acentuadamente em decorrência de todos esses mecanismos acionados ou agravados pelo estresse emocional. Em concordância, a diminuição experimental dos níveis intracelulares de glutationa reduzida potencializa dos efeitos tóxicos da dopamina [Rabinovic e Hastings, 1998].

Portanto, o acúmulo do peróxido de hidrogênio verificado nessas circunstâncias (pela associação de uma elevada produção com uma baixa eliminação dessa molécula) deverá alimentar a reação de Fenton, levando à produção do radical hidroxila e, subseqüentemente, também da 6(OH)DA (conforme a seqüência já descrita neste texto) com conseqüente destruição mais seletiva dos próprios neurônios dopaminérgicos, pois é justamente neles que a 6(OH)DA pode ser formada.

Por outro lado, outros mecanismos acionados pela elevação intracelular de DA podem concorrer para essa destruição seletiva. Antecipa-se que, na deficiência parcial de vitamina B2, a elevada produção de DA poderá não ser equiparada por um aumento proporcional da catabolização dessa molécula. Isso porque, por um lado, a atividade da MAOb estará limitada pela falta de seu grupamento prostético - o FAD [Edmondson et al, 2004] e, por outro lado, a atividade da COMT estará limitada pela falta do doador de grupamentos metila - o S-adenosil-metionina (SAME), pois a produção dessa molécula estará reduzida pelo decréscimo da atividade da metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR), que utiliza o FAD como co-fator [Bolander-Gouaille e Bottiglieri, 2003].

Em decorrência desses mecanismos, em situações de estresse emocional deverá haver acúmulo da concentração de DA intracelular (por produção excessiva não compensada pela elevação da sua catabolização, pois esta, mesmo elevada, poderá ser insuficiente para fazer frente à aumentada produção desse neurotransmissor) nos pacientes com deficiência de riboflavina. Assim, potencializa-se também os efeitos tóxicos da DA independentes da geração de peróxido de hidrogênio pelo seu catabolismo. Por exemplo, o anel catecol da DA é suscetível à auto-oxidação catalizada por metais como o ferro, determinando a formação de espécies reativas e de quinonas da DA [Graham, 1978; Smythies e Galzigna, 1998]. A DA também pode ser oxidada a quinonas reativas pelo peroxinitrito [LaVoie e Hastings, 1999] e por várias enzimas tais como a prostaglandina sintase [Hastings, 1995] a tirosinase [Korytowski et al, 1987] e a lipoxigenase [Rosei et al. 1994]. As quinonas da DA são espécies elétron-deficientes que reagem prontamente com nucleófilos celulares, entre os quais os mais importantes são a cisteína livre, a glutationa (GSH) e os resíduos de cisteína das proteínas [Rabinovic et al, 2000]. Como os resíduos de cisteína encontram-se presentes nos sítios ativos de diversas proteínas, a modificação covalente desses tióis pode inativar proteínas, perturbando as funções e mesmo provocando a morte celular [Rabinovic et al, 2000]. A modificação de grupamentos sulfidrila é, aliás, um mecanismo comum a diversas neuro toxinas [Monks et al, 1992]. Entre as moléculas protéicas afetadas pela DA-quinona, encontram-se aquelas envolvidas na fosforilação oxidativa [Ben-Shachar et al, 1995; Ben-Shachar et al, 2004] elevando-se, conseqüentemente, também por esse mecanismo, a produção de ânion superóxido. O nível de oxidação provocada pela DA tem sido medido através das quinonas da DA ligadas covalentemente, por um lado à cisteína livre e à glutationa, ou por outro lado às proteínas, sendo respectivamente citadas como cisteinil-DA livre e cisteinil-DA ligada a proteínas [Hastings, 1995]. Evidentemente, a oxidação da glutationa pelas quinonas da DA pode contribuir para a depleção dessa molécula verificada na doença de Parkinson (Figura 9).

Por outro lado, a deficiência de riboflavina pode, além de tornar o indivíduo vulnerável aos mecanismos mediadores do processo neurodegenerativo dopaminérgico desencadeados pelo estresse emocional, também favorecer ou agravar o próprio estresse emocional. O reconhecimento da associação da deficiência de riboflavina com depressão [Bell et al, 1992a; Bell et al, 1992b] e com distúrbios afetivos de uma forma geral [Carney et al, 1982] propicia a compreensão de mecanismos fisiopatológicos adicionais, potencialmente atuantes ao longo dos anos que precedem a instalação do quadro clínico clássico da doença de Parkinson, promovendo o processo degenerativo das células dopaminérgicas até que a perda celular na substância negra atinja o percentual de 60% [Fahn, 2000] que dá início aos sintomas motores.

Como já foi mencionado, uma das formas ativas da vitamina B2 (o FAD) é o co-fator da MTHFR (enzima chave no metabolismo do ácido fólico); assim  os níveis de vitamina B2 podem influenciar largamente tanto, o metabolismo do ácido fólico, quanto os níveis de homocisteína, particularmente em portadores de um polimorfismo dessa enzima [Hustad et al, 2000] que se encontra presente sob a forma homozigótica em 10-12% da população geral [Pereira et al, 2004]. Por outro lado, o produto da reação mediada pela MTHFR (o metil-tetrahidrofolato) tem sido eficientemente utilizado em diversos estudos no tratamento da depressão [Bolander-Gouaille e Bottiglieri, 2003; Passeri et al, 1993; Godfrey et al, 1992] e a própria deficiência de vitamina B2 na dieta pode manifestar-se também por depressão.

A co-administração do próprio ácido fólico (que após alguns passos metabólicos sucessivos dá origem ao metileno-tetrahidrofolato) com a fluoxetina tem sido utilizada com resultados largamente superiores aos obtidos isoladamente com fluoxetina [Coppen e Bailey, 2000]. Mesmo os pacientes depressivos que não respondem aos inibidores da recaptação da serotonina podem responder largamente à co-administração desses medicamentos com ácido folínico (que, após uma seqüência de passos metabólicos alternativos, pode igualmente dar origem ao metileno-tetrahidrofolato) [Alpert et al, 2002].

Como esses efeitos são observados mesmo em indivíduos que se encontram com níveis normais de folato [Passeri et al, 1993] esses resultados sugerem que uma reação enzimática do metabolismo do ácido fólico possa encontrar-se limitada em pacientes com depressão, podendo ser essa limitação compensada pela maior oferta de substrato. Como os pacientes portadores da DP do tipo esporádico encontram-se com deficiência de FAD [Coimbra e Junqueira, 2003] é possível, que a mesma deficiência de vitamina B2 justifique, através da interferência com o metabolismo do ácido fólico, a tendência à depressão observada já antes do início dos primeiros sintomas da DP.

Em resumo, os distúrbios afetivos provocados ou favorecidos pela deficiência de riboflavina podem acentuar o estresse oxidativo ao qual a própria deficiência desse micronutriente torna os neurônios dopaminérgicos seletivamente vulneráveis, fechando-se um ciclo de retro-alimentação positiva ("vicioso") na determinação da doença. Assim, o reconhecimento da deficiência de vitamina B2 como fator hereditário predisponente para a doença de Parkinson evidencia a importância de uma abordagem terapêutica racional aos distúrbios afetivos, como parte do tratamento e da prevenção da doença.

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