Disciplina de Neurologia Experimental

Em defesa da administração de doses elevadas de riboflavina associada à eliminação
dos fatores desencadeantes no tratamento da doença de Parkinson do tipo esporádico
Sofrimento emocional e consumo excessivo de carne vermelha
como desencadeantes da doença de Parkinson
Cicero Galli Coimbra e Virgínia Berlanga Campos Junqueira

F) Resposta quanto à afirmação de que a metodologia utilizada na avaliação da capacidade motora dos pacientes com doença de Parkinson não se encontra "validada", e que os pacientes deveriam haver sido avaliados no estado "off"

Em suas críticas publicadas na edição do mês de setembro de 2004 do Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Ferraz, Quagliato e outros declaram:

"The main outcome measure used was a new motor scale created by the authors of the paper. They made a modification to the Hoehn and Yahr scale, which is not used to rate motor performance but to rate PD patients at five different stages. Motor performance is best evaluated by the Unified Parkinson's Disease Rating Scale, which is a validated and widely used scale (4). If the authors wished to use their own scale they should have validated it before collecting the data."

Em português:

"A principal medida de resutados utilizada foi uma nova escala motora criada pelos autores da publicação. Eles utilizaram uma modificação da escala de Hoehn e Yahr, que não é utilizada para medir o desempenho motor mas sim para classificar os portadores de doença de Parkinson em cinco estágios diferentes. O desempenho motor é melhor avaliado através da "Escala Unificada para Avaliação da Doença de Parkinson", que se encontra validada e é largamente utilizada (4). Se os autores quizessem utilizar a sua própria escala, eles deveriam validá-la antes de coletar os dados."

No sítio eletrônico da Academia Brasileira de Neurologia reiteram as mesmas afirmações ao declararem:

"Os autores baseiam seus resultados de melhora no desempenho motor em uma escala feita por eles próprios e segundo afirmam, modificada da escala de Hoehn & Yahr. A escala de Hoehn & Yahr foi feita em 1967 e se baseia na classificação dos pacientes em 5 estágios de doença, sendo que o valor zero, significa não ter sintoma da doença, valor 1 sintomas unilaterais discretos, até o valor 5 que é o grau máximo de incapacitação. Essa escala foi modificada uma vez há cerca de 20 anos por um grupo de pesquisadores internacionais para incluir os estágios 1,5 e 2,5. Essa escala não é utilizada para se avaliar os pacientes do ponto de vista motor. Para isso utiliza-se outra escala criada em 1987 que é a "escala unificada para avaliação da doença de Parkinson", conhecida pela sigla UPDRS. A UPDRS foi criada por um comitê de peritos internacionais com o fim específico de ser utilizada para avaliação de tratamentos e intervenções terapêuticas na doença de Parkinson. A criação de uma escala com valores em percentuais como esta modificação da escala Hoehn & Yahr feita pelos autores foi desnecessária. A UPDRS é melhor, mais completa e já foi validada por uma infinidade de estudos feitos com parkinsonianos. Ainda que os autores permanecessem com a intenção de manter a escala criada, deveriam primeiro validá-la e testá-la com vários pacientes e examinadores (em ciência usa-se o termo "validação intra- e inter-examinadores")."

RESPOSTA: Ao contrário do que afirmam Ferraz, Quagliato e outros, a escala de avaliação desenvolvida por Hoehn e Yahr [1967] é baseada sim em sintomas motores (SITUAÇÃO "B"), pois os "estágios de doença" a que se referem (citando ora cinco estágios, ora inferindo seis estágios, de zero a V) são de fato caracterizados através de sintomas motores; os "sintomas" a que se referem Ferraz, Quagliato e outros são sintomas motores; a "incapacitação" a que se referem é a incapacitação motora. As alterações psiquiátricas, cognitivas ou emocionais não foram incluídas nos estágios I a V propostos por Hoehn e Yahr [1967], mas sim exclusivamente a progressiva incapacitação motora, desde o envolvimento inicial, quando a rigidez e/ou o tremor são apenas detectados unilateralmente (estágio I), até a incapacidade para levantar-se sem auxílio (estágio V).

Ao contrário do sugerem Ferraz, Quagliato e outros, a escala de Hoehn e Yahr é ainda largamente aceita e utilizada (SITUAÇÃO "B"), apesar de pequenas limitações que não comprometem a sua validade [Goetz et al, 2004].  Declaram estes últimos autores:

"Strengths of the HY scale include its wide utilization and acceptance."

Em português:

"Entre os pontos positivos da escala de Hoeln e Yahr encontra-se a sua aceitação e utilização generalizadas."

Não há, como se evidencia através das discussões correntes [Goetz et al, 2004; Rabey et al, 1997; Rabey et al, 2002] uma escala de avaliação para a doença de Parkinson que possa ser considerada perfeita: todas têm suas falhas e vantagens. A própria UPDRS sobre a qual Ferraz, Quagliato e outros manifestam preferência (apontando-a como "melhor") tem sido criticada por ser redundante, laboriosa e associada a uma elevada variabilidade de resultados entre examinadores diferentes (subjetividade) [Rabey et al, 1997; Rabey et al, 2002].  Declaram Rabey et al [1997], propondo a sua substituição por uma escala mais simples e objetiva:

"The extensive use of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) has revealed low interrater reliability in some items and redundancy in others."

Em português:

"O extensivo uso da Escala Unificada para Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) tem revelado baixa confiabilidade entre os examinadores em alguns itens e redundância em outros."

Evidentemente, o rateio de funções motoras em uma escala de 0-5 segundo o critério subjetivo do avaliador (como se verifica na UPDRS; não confundir com I a V da escala de Hoehn e Yahr) produz elevada variabilidade de resultados entre avaliadores que utilizam a UPDRS em um mesmo paciente [Rabey et al, 1997], o que definitivamente que não ocorre, na escala de Hoehn e Yahr, ao definir-se se o paciente tem alterações motoras (rigidez, tremores) restritas a um lado do corpo (estágio I), ou se as alterações encontram-se presentes também no lado contralateral ou na linha média (postura curvada, rigidez cervical, tremores afetando a cabeça ou lábios, por exemplo) - o que caracteriza o estágio II [Hoehn e Yahr, 1967].

Da mesma forma, o estágio III também é caracterizado de forma simples e objetiva, sendo declarado pela presença de alterações do equilíbrio - facilmente verificáveis, seja através de testes comuns ao exame neurológico de rotina, seja à anamnese, através de queixas de instabilidade da marcha, apoio em móveis e paredes durante a deambulação ou relatos de quedas freqüentes. Similarmente, o estágio IV pode ser caracterizado à anamnese pela dependência do auxílio de um cuidador para o cuidado pessoal em tarefas como o uso do toalete, banho, barba, corte das unhas, vestuário, alimentação, escovação dentária. Indubitavelmente, a caracterização do estágio V não oferece a mínima dificuldade, pois fundamenta-se na simples verificação objetiva da capacitade de levantar-se da cadeira à observação clínica.  Ao aplicar a escala de Hoehn e Yahr, o neurologista não perde a perspectiva da história natural da doença, mantendo perspectiva da rapidez da sua evolução em cada paciente.

Evidencia-se que a crítica de Rabey et al [1997] direciona-se à "baixa confiabilidade entre os examinadores" verificada durante a aplicação da UPDRS, que é justamente o item a que se apegam Ferraz, Quagliato e outros para defenderem a UPDRS ("validação intra- e inter-examinadores") em detrimento da escala modificada de Hoehn e Yahr utilizada no estudo de Coimbra e Junqueira [2004].

Após o decurso de 37 anos após a sua proposição, é suficientemente eloqüente o reconhecimento da larga aceitação e aplicação atual da escala de Hoehn e Yahr por especialistas internacionais reunidos para avaliá-la [Goetz et al, 2004], em decorrência das suas vantagens (objetividade, simplicidade, perspectiva clara e imediata do estado evolutivo do paciente). Coloca-se, portanto, a manifestação de Ferraz, Quagliato e outros (apontando a UPDRS como "melhor"), claramente na categoria de uma opinião, que deve ser respeitada sim (pois é partilhada por outros autores internacionais), mas que não invalida os resultados do estudo [Coimbra e Junqueira, 2003] alvo de suas críticas, assim como numerosos outros estudos que continuam sendo publicados atualmente [Goetz et al, 2004] não podem (e não são) invalidados por haverem utilizado a escala de Hoehn e Yahr, e não a UPDRS.

Por outro lado, naquele estudo original [Coimbra e Junqueira, 2003] os autores procuraram elevar o poder discriminatório da escala de Hoehn e Yahr, através do fracionamento de estágios como o IV, onde diferenciaram a situação clínica em que o paciente necessita de auxílio apenas para alguns dos itens mais difíceis do seu cuidado pessoal (tais como vestir camisetas ou blusas - peças não abertas na parte frontal; calçar meias e sapatos) daquela situação em que o paciente encontra-se totalmente incapacitado, passivo e dependente (necessitando mesmo que o cuidador lhe dê o alimento levando a colher à sua boca; tendo de ser levado ao toalete e higienizado passivamente; sendo banhado passivamente na posição sentada; incapaz de vestir qualquer peça de roupa, etc).  Nenhuma alteração foi feita na caracterização evolutiva da DP: respeitou-se a seqüência fundamental de eventos descrita por Hoehn e Yahr [1967].

Dessa forma, foi possível caracterizar a passagem de uma incapacitação total ou quase total para os cuidados pessoais para um estado de incapacitação apenas parcial através da escala de Hoehn e Yahr através da utilização dos estágios fracionados descritos na metodologia do estudo de Coimbra e Junqueira [2003] e comentada aqui, elevando a sensibilidade do mesmo método.  O mesmo paciente teria sido inapropriadamente considerado inalterado pela aplicação da escala original de Hoehn e Yahr.

Portanto, a menos que Ferraz, Quagliato e outros possam contrapor-se à afirmação de que deva ser considerada como melhora clínica a passagem de um estado de incapacitação total ou quase total (em que o paciente emerge de um estado em que necessita ser banhado, higienizado, alimentado e vestido passivamente) para uma situação de limitação apenas parcial (em que necessita de auxílio apenas para alguns itens de vestuário), sua argumentação quando à necessidade de sua "validação", atinge a conotação de formalismo científico, que pode distanciar largamente o médico do interesse do paciente, especialmente se for acompanhado da desconsideração dos dados referentes ao EGR-AC (SITUAÇÃO "A").

O estudo [Coimbra e Junqueira, 2004] foi publicado mediante esta preocupação fundamental: a de colocar à disposição de médicos e pacientes, no prazo mais curto possível, a informação inicial obtida, pelo seu potencial de mudar radicalmente o prognóstico da doença de Parkinson do tipo esporádico, para a qual não existem alternativas terapêuticas (que não a correção metabólica ora defendida) voltadas para a antagonização das suas causas. Pela sua importância, espera-se que pesquisadores genuinamente interessados na busca das verdades científicas que possam beneficiar os pacientes portadores da doença de Parkinson venham a executar seus próprios estudos, de forma a, somente então, confirmar aquela informação [Coimbra e Junqueira, 2004] ou negá-la. Ao contrário, apenas desconsiderá-la, particularmente de forma pública e utilizando-se das SITUAÇÕES tipificadas neste texto de "A" a "C", pode representar de fato o mesmo que virar as costas aos interesses do próprio paciente. Os signatários deste texto, evidentemente, não somente desejam que seu estudo seja colocado sob a avaliação confirmatória de outros pesquisadores, como têm a expectativa de outros estudos similares já se encontrem em execução, senão no Brasil, quase certamente no exterior, devido aos congressos nacionais e internacionais a que já compareceram para apresentar e discutir seus resultados, e ainda que vão comparecer para apresentar novos resultados e implicações (ver adiante).

Em suas críticas publicadas na edição do mês de setembro de 2004 do Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Ferraz, Quagliato e outros declaram:

"The authors do not report if they evaluated the patients during the "off" or "on" state of the levodopa effect. Fluctuation of motor performance is observed in more than 50% of the patients after five years of treatment and an uncontrolled motor status evaluation of the patients at baseline and after 6 months would be an important source of bias."

Em português:

"Os autores não relatam se avaliaram os pacientes durante o estado 'off' ou 'on' do efeito da levodopa. A flutuação do desempenho motor é observada em mais de 50% dos pacientes após cinco anos de tratamento e uma avaliação não controlada do estado motor dos pacientes basal e após 6 meses poderia ser uma fonte importante de viés ."

No sítio eletrônico da Academia Brasileira de Neurologia reiteram as mesmas afirmações ao declararem:

"A doença de Parkinson, especialmente nas fases mais avançada e nos pacientes que utilizam o medicamento levodopa, costuma ter oscilações do desempenho motor ao longo do dia. Há momentos em que o paciente fica muito rígido e imóvel e outros em que recupera a mobilidade completamente, isso ocorrendo em intervalos de tempo muito curtos. Essa oscilação é conhecida como efeito "on-off" e está presente em mais de 50% dos pacientes com mais de 5 anos de doença. Avaliar o paciente no momento "on" ou no momento "off" implica em números muito diferentes nas escalas motoras e é mandatório que nos experimentos em doença de Parkinson as avaliações seja comparadas apenas no momento "on" ou apenas no momento "off". Os autores não revelam no artigo científico se tiveram este tipo de controle; e se tiveram, se fizeram as avaliações apenas no período "on" ou apenas no período "off". Estas informações são fundamentais para se interpretar os resultados obtidos."

Demonstra-se pela simples leitura da Tabela 1 do texto original [Coimbra e Junqueira, 2003] que essas declarações de Ferraz, Quagliato e outros contrariam metodologia que foi de fato empregada (SITUAÇÕES "A" e "C"), pois os pacientes foram avaliados tanto sob como sem o efeito das medicações sintomáticas para a determinação de sua capacidade motora, de forma a que esta última fosse avaliada percentualmente de forma global (contemplando ambos os estados). A avaliação na ausência do efeito das medicações sintomáticas corresponde ao estado "off" naqueles pacientes que apresentam oscilações motoras. Verifique-se, por exemplo, que os níveis de 80 e 90% de capacidade motora foram respectivamente definidos da seguinte forma [Coimbra e Junqueira, 2003, página 1412, tabela 1]:

"80% - bilateral rigidity/tremor + midline changes with normal balance prior to the early morning symptomatic drugs for Parkinson's disease"

"90% - unilateral continuous rigidity/tremor prior to the early morning symptomatic drugs for Parkinson's disease; markedly reduced or absent symptoms/signs while on symptomatic drugs for Parkinson's disease"

Em português:

"80% - rigidez/tremor bilaterais + alterações da linha média com equilíbrio normal antes da administração matinal de medicações sintomáticas para a doença de Parkinson"

"90% - rigidez/tremor unilaterais antes da administração matinal de medicações sintomáticas para a doença de Parkinson; sinais/sintomas marcadamente reduzidos enquanto sob o efeito de medicações sintomáticas para a doença de Parkinson"

Portanto, os pacientes que apresentavam flutuações motoras foram avaliados tanto no período "on" (sob o efeito das medicações sintomáticas, sendo especialmente considerada a levodopa, por ser a mais potente das medicações sintomáticas disponíveis) como no período "off" (sem o efeito das medicações sintomáticas, logo ao despertar pela manhãFUI). A avaliação feita dessa forma (ao despertar pela manhã, antes da administração da primeira dose de medicação sintomática) permite a avaliação não apenas dos pacientes com flutuações motoras ("on-off") mas também padroniza a avaliação daqueles que ainda não apresentam essa complicação. Essa metodologia encontra-se, portanto, claramente descrita na tabela referida, ao contrário das afirmações de Ferraz e seus 12 colaboradores, as quais, para a caracterização do flagrante contraste com a realidade, cabem ser ainda uma vez mais reproduzidas:

"Os autores não relatam se avaliaram os pacientes durante o estado 'off' ou 'on' do efeito da levodopa."

"Os autores não revelam no artigo científico se tiveram este tipo de controle; e se tiveram, se fizeram as avaliações apenas no período 'on' ou apenas no período 'off'."

A avaliação da capacidade motora de forma global (atribuindo-se, ao paciente, níveis percentuais que contemplem ambos os estados, sob e sem o efeito das medicações) foi, aliás, uma das motivações que levaram os autores [Coimbra e Junqueira, 2003] a modificarem a escala original de Hoehn e Yahr, pois de outra forma, teriam de atribuir ao mesmo paciente, avaliado em um único período da resposta evolutiva ao tratamento, duas avaliações motoras: uma executada sob e outra na ausência do efeito das medicações sintomáticas, o que tornaria mais complexa a avaliação estatística.

Verifica-se, assim, que as escalas até então disponíveis foram delineadas com o objetivo de avaliarem o efeito de drogas sintomáticas (quando se torna fundamental apenas a diferenciação entre a capacidade motora com e sem o efeito medicamentoso paliativo). Por razões éticas, para a observação acurada da regressão dos sintomas e sinais mediante a antagonização das causas da doença, não se pode suspender os medicamentos sintomáticos, pois no decurso da resposta o paciente pode, por exemplo, apresentar quedas e fraturas em decorrência da imediata piora do equilíbrio ocasionada pela retirada do tratamento paliativo.

Assim, quando se busca a avaliação de uma possível regressão (ainda que parcial, especialmente nos indivíduos em estágio mais avançado, que possuem um número reduzido de células dopaminérgicas remanescentes) dos sintomas e sinais através da antagonização do próprio processo degenerativo, torna-se indiscutivelmente importante levar-se em conta ambas as melhoras funcionais, que se acumulam paralela e progressivamente ao longo do tempo: não somente aquela que se observa na ausência do efeito das medicações sintomáticas (estado "off" no caso dos pacientes que apresentam flutuações motoras), mas também aquela que se verifica sob esse efeito (estado "on" no caso dos pacientes que apresentam flutuações motoras), ambas avaliadas ou consideradas em relação aos seus respectivos estados basais (anteriores à instituição do tratamento voltado para a antagonização dos fatores sustentadores do processo neurodegenerativo). Ambas devem ser consideradas em conjunto na determinação do ganho funcional global obtido pelo paciente durante esse tratamento. Além disso, também deve ser considerada a melhora da capacidade motora obtida por pacientes que ainda não apresentam flutuações motoras (portanto, indivíduos que em nenhum momento encontram-se no estado "off").

Portanto, a crítica de Ferraz, Quagliato e outros demonstra que esses autores não somente sequer leram com a devida atenção a tabela 1 que consta à página 1412 do estudo de Coimbra e Junqueira [2003], onde a atenção ao fenômeno "on-off" encontra-se considerada (SITUAÇÕES "A" e "C") mas que também negligenciaram o fato de que o grupo de pacientes tratados foi largamente heterogêneo, sendo constituído por pacientes que se encontravam em diversos estágios da doença, com e sem flutuações motoras - o que demandou a modificação da escala de Hoehn e Yahr, justamente para o atendimento do objetivo de avaliar-se a todos globalmente, de forma padronizada e com um mínimo de subjetividade.

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